La pujanza marítima turca se encontraba en su apogeo en 1560, después de la victoria de Djerba. Malta había conseguido resistir en 1564, pero en 1570 los turcos atacaron a los venecianos en Chipre, determinando así el nacimiento de la Santa Liga, compuesta por España, Venecia y el papa Pío V, y la ayuda de Génova, Nápoles y Malta (20-V-1571).
El comandante en jefe de las fuerzas de la Liga fue don Juan de Austria , que con sus veinticuatro años de edad acababa de vencer al Islam en la guerra de Granada. Felipe II no podía superar una permanente sospecha de la juventud y juicio de su hermanastro, por lo que le mantuvo bajo la tutela del magnate catalán don Luis de Requesens y una junta compuesta por este, Andrea Doria, el recién nombrado marqués de Santa Cruz -don Álvaro de Bazán- y Juan Cardona. Don Juan llegó a Messina, punto de reunión de la flota, el (23-VIII-1571), donde le aguardaban Marco Antonio Colonna al frente de doce galeras pontificias, y Sebastián Veniero, comandante de 48 galeras venecianas y que esperaba otras sesenta de Creta y 18 más de Venecia.
Las fuerzas españolas eran de 81 galeras, veinte naves bien artilladas y veinte mil infantes. La sola presencia de don Juan levantó inmediatamente la moral de las tropas aliadas, a las que su orientación y personalidad forjaron como un todo homogéneo. Con la llegada de Andrea Doria, don Álvaro de Bazán y Juan de Cardona las fuerzas estaban al completo.
Al pasar revista a todas las tropas concentradas y viendo que las galeras venecianas estaban escasas de tropas impuso a Veniero -en un alarde de valentía- que las ocuparan cuatro mil veteranos españoles e italianos. Distribuyendo sus fuerzas así mejoró al calidad de toda la flota. Finalmente impuso su decisión de ir a la búsqueda del enemigo y destruirlo. Antes de partir, el obispo Odescaldo, en nombre del papa concedió a la armada un jubileo extraordinario, la bendición apostólica y las indulgencias que se otorgaban a los cruzados de Tierra Santa.
Mientras tanto, la armada turca al mando de Alí Pachá y constituida por doscientas galeras, reforzada por treinta navíos del corsario argelino Euldj Alí (Luchalí), saqueó durante los meses de julio y agosto las costas del Adriático en acciones insignificantes que, sin embargo cansaron sus fuerzas. Lo avanzado de la estación se iba a convertir así en una oportunidad para la Liga que don Juan supo aprovechar.
Salió la flota cristiana de Messina el 16-IX rumbo a Corfú. En vanguardia, una flotilla de seis galeras al mando de Juan de Cardona tenía la misión de explorar y detectar la presencia de la flota turca. Por un aviso de Gil de Andrade se supo, el 29-IX, que los turcos se habían internado en el golfo de Lepanto, con intención, al parecer, de esperar allí a la armada de la Liga. Hubo junta de generales, y el cauteloso Doria fue del parecer de no ir a la batalla, pero opinaron en contra los demás, y el de Austria decidió salir en busca del enemigo.
El 2 de octubre tuvo lugar un desagradable incidente que estuvo a punto de hacer fracasar toda la empresa: una reyerta ocurrida a bordo de una galera veneciana con unos arcabuceros españoles que tuvo por consecuencia el que Veniero, arrogándose competencias que solo correspondían al comandante en jefe, ajusticiase a algunos. Las dotes diplomáticas de don Juan salvaron el escollo.
De repente, las dos flotas, que se andaban buscando una a la otra, se encontraron al amanecer del siete de octubre a la entrada del golfo de Lepanto, donde la flota cristiana pudo inmovilizar al enemigo. En una extensión de unas cinco millas se encontraban las 230 galeras turcas frente a las 208 cristianas, aunque estas iban ocupadas con artillería de mayor calibre y contaban con la infantería española. Don Juan, de acuerdo con la táctica contemporánea, adelantó sus seis galeones venecianos para constituir una vanguardia de fuerte poder artillero; detrás de él dividió su flota de galeras en cuatro escuadras en línea de combate: a la izquierda, bajo el almirante veneciano Barbarino; a la derecha, bajo Doria; al centro, él mismo; y el cuarto escuadrón, bajo Santa Cruz, formando la retaguardia.
Las galeras turcas estaban situadas de manera semejante. Hacia mediodía cesó el viento y bajo un cielo sin nubes, enarbolándose mutuamente las banderas sagradas, dio comienzo la batalla. Los turcos trataron de coger por la espalda al enemigo por ambos extremos. A la derecha Doria fue desplazado e inducido a extender su línea hasta el extremo; dejaba así un hueco en el centro y se alejaba cada vez más de la acción principal. A la izquierda, los venecianos mantuvieron sus posiciones, a pesar de la pérdida de su jefe, Barbarigo. En el centro, la galera de don Juan, con sus trescientos veteranos, se encaró hacia el buque insignia de Alí Pachá y sus cuatrocientos jenízaros.
La batalla se convirtió en una serie de luchas feroces y sangrientas entre pequeños grupos de infantería. La muerte de Alí Pachá, cuya galera tomaron al asalto los soldados de don Juan y Colonna, decidió el combate sobre las cuatro de la tarde. la victoria aliada fue total. Solo escaparon 35 galeras turcas al mando de Luchalí; el resto fue capturado o hundido y las pérdidas fueron de treinta mil muertos y veintiún mil heridos. La victoria de Lepanto, fruto del genio de don Juan, la disciplina cristiana, la potencia de fuego de las naves venecianas y la excelente infantería española, no tuvo efectos inmediatos: Chipre siguió en poder de los turcos; el sultán se rehízo de las pérdidas con rapidez asombrosa –un año más tarde ya contaba con 220 embarcaciones– y en el norte de África los piratas berberiscos campaban a sus anchas. pero el mito del poder turco quedó roto .